Ce col est une voie de communication directe entre la Vallée Gesso et la Vésubie, fréquentée depuis l'antiquité et traversé – entre histoire et légende – par saints, empereurs et armées. Avant que la Maison de Savoie ne dispose d'un accès direct à la mer, le Col de Fenestre a aussi été une importante voie de commerce du sel.Son toponyme, déjà mentionné en 1041, est resté presque inchangé jusqu'à nos jours: Col de Fenestre ou, ainsi que l'appellent les cartes militaires du début du XXe siècle, Col des Fenestres. Il faut toutefois considérer comme correcte la forme au singulier, puisqu'elle fait allusion à un trou naturel (Fenêtre) s'ouvrant sur la crête nord-ouest du Cayre de la Madone.