La ville a été la cible d'attaques normandes en 848 lors d'un raid contre la riche abbaye d'Eysses. Durant la croisade contre les Albigeois, Casseneuil comprenait de nombreux cathares et un premier bûcher y fut édifié en 1209. S'étant à nouveau rangée du côté des Albigeois, la cité fut la cible d'un siège mené par Simon de Montfort. Malgré une résistance tenace des défenseurs sous la direction d'Hugues de Rovignan, frère de l'évêque d'Agen, la cité tomba après 8 semaines et fut pillée, massacrée et enfin démantelée par le traité de Meaux-Paris.
Charlemagne aurait fait construire une maison sur le Peyche Neyrat pour y laisser sa femme enceinte qui accoucha de leur fils (grégoire), durant quelques semaines puis retournèrent à Paris.
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