Le site de Saint-Macaire a abrité durant l'Antiquité un établissement gallo-romain du nom de Ligena, en lien étroit avec la rive opposée de la Garonne. Mais la nature exacte du site antique demeure incertaine : en dehors du fait que le toponyme de Ligena n'apparaisse pas sur la table de Peutinger (carte recensant toutes les routes de l'Empire romain), aucune découverte archéologique notable ne nous permet de déterminer l'importance ou la configuration de l'habitat gallo-romain.
L'existence de celui-ci est en revanche certain, puisque l'on sait qu'au Ve siècle, Makarios, le moine grec itinérant qui donna par la suite son nom à la ville, se fixa à Ligéna, où s'élevait une chapelle dédiée à saint Laurent, édifiée par Paulin.
Grâce à la Garonne, principal axe de communication et voie de commerce durant tout le Moyen Âge, Saint-Macaire connaît une expansion sans précédent.