À l'époque romaine, Mandeure était une importante cité installée dans un méandre du Doubs. De nombreux vestiges en subsistent aujourd'hui : le théâtre adossé à flanc de colline (le deuxième plus grand de Gaule), les bains dans l'actuel quartier de Courcelles, les habitations.
La cité était organisée selon un plan orthogonal, divisé en grands îlots rectangulaires.
Jusqu'à la fin du XIXe siècle, la grande majorité des habitants de Mandeure sont agriculteurs. On cultive des vignes qui donnent des vins réputés localement.
Des industries (entreprise Peugeot et papeterie) s'installent alors à Mandeure. L'agriculture régresse fortement, modifiant radicalement la physionomie de la commune.
Mandeure est actuellement un centre industriel, en raison notamment de l'implantation des premières usines Peugeot dès la fin du XIXe siècle. Ainsi, des automobiles puis des motos et des vélos Peugeot ont été fabriqués à Mandeure jusque dans les années 1980.